Jason Harris Conference Coverage: 2019 International Congress of the Society for Melanoma Research Publicado: jueves 21 de noviembre de 2019 en OncLive
La combinación de un inhibidor de BRAF con un inhibidor de MEK provoca estrés en el retículo endoplásmico (RE) en células de melanoma mutadas en NRAS, BRAF de tipo salvaje, lo que resulta en una actividad antitumoral significativa. Hablando en el 16 ° Congreso Internacional de la Sociedad para la Investigación del Melanoma, Dana Westphal, PhD, dijo que los 2 inhibidores solo tienen, en el mejor de los casos, una actividad moderada cuando se usan solos, pero juntos crean un poderoso efecto sinérgico.
«Los efectos de los inhibidores de MEK están en la represión de la vía de la MAP quinasa, la inhibición de la proliferación y la inducción de la apoptosis por la vía mitocondrial», dijo Westphal, investigador clínico del Hospital Universitario de Dresde en Alemania. «Los efectos de los inhibidores BRAF son la inducción del estrés del RE. Este estrés del RE está mejorando la actividad proapoptótica del inhibidor de MEK. La combinación da como resultado una actividad antitumoral muy potente en las células de melanoma NRAS mutadas».
Los avances con la inhibición de BRAF / MEK han continuado en el melanoma BRAF-positivo, y los ensayos recientes muestran nuevamente una fuerte actividad con el enfoque de combinación. Por ejemplo, los datos actualizados del ensayo de fase III COLUMBUS para la combinación BRAF / MEK, aprobada por la FDA, encorafenib (Braftovi) y binimetinib (Mektovi), mostraron una mediana de supervivencia general de 33.6 meses versus 16.9 meses con el inhibidor de BRAF vemurafenib (Zelboraf), en pacientes con enfermedad BRAF V600E avanzada o BRAF V600K (HR, 0,61; IC 95%, 0,48-0,79) .2
En otros resultados positivos recientes, en el contexto BRAF-positivo, los resultados del ensayo REDUCTOR mostraron que 17 (81%) de 21 pacientes con enfermedad en estadio III / IV con mutación BRAF, tratados con el inhibidor de MEK trametinib (Mekinist) y el inhibidor de BRAF dabrafenib (Tafinlar), pudieron someterse a resección radical y 1 paciente recibió resección irradiada microscópica. En 3 de 19 pacientes evaluables, la mediana de supervivencia libre de recurrencia fue de 9 meses (rango, 3-37).
Sin embargo, hasta el 20% de las células de melanoma albergan una mutación NRAS, que se asocia con una enfermedad agresiva y tiempos de supervivencia más cortos. Aunque la mutación es relativamente común, el tratamiento para el melanoma NRAS mutado ha quedado muy por detrás de los tumores mutantes para BRAF. Actualmente, el tratamiento antitumoral rápido, necesario para combatir la enfermedad no existe, dijo Westphal.
Westphal y su equipo querían dilucidar el mecanismo de acción para la inhibición de BRAF / MEK y determinar si la combinación tenía eficacia en células de melanoma mutadas para NRAS. Crearon 1 línea de células sensibles a NRAS y 3 líneas de células resistentes a NRAS para evaluar el efecto del tratamiento con la inhibición de BRAF / MEK. Las líneas resistentes fueron resistentes a encorafenib / binimetinib, trametinib / dabrafenib y vemurafenib más el inhibidor de MEK cobimetinib (Cotellic).
«En células de melanoma sensibles hay una inhibición robusta de la proliferación, cuando se tratan con esta combinación de inhibidores», dijo Westphal. «Pero las células resistentes, continúan proliferando cuando se tratan con esta combinación». Agregó que puede haber una reactivación de la ruta de señalización de MAP quinasa en las células resistentes. Westphal continuó diciendo que la fosforilación de ERK (p-ERK) fue mucho mayor en las células resistentes y que había niveles restantes de p-ERK después del tratamiento, lo que podría explicar la continua proliferación.
El tratamiento con inhibidores también resultó en una inducción de apoptosis «robusta» que no se observó en las líneas celulares resistentes. Westphal dijo que la combinación activó varias proteínas, incluyendo el citocromo 3 y la caspasa 3 y 9 en las células sensibles, lo que resultó en la escisión de varias proteínas y desencadenó la apoptosis mitocondrial.
Por el contrario, las células resistentes contrarrestan el efecto de la inhibición de MEK regulando al alza p-ERK para reactivar la ruta de la MAP quinasa e inhibiendo la apoptosis de la ruta mitocondrial. Además, las células resistentes no contrarrestan la inducción del estrés ER causado por la inhibición de BRAF.
